Po śmierci Piusa XI konklawe trwające jeden dzień dokonało wyboru nowego papieża, którym został Eugenio Maria Giuseppe Giovanni Pacelli. Przyjął on imię Pius XII. Uroczystość koronacji po raz pierwszy w historii Kościoła transmitowano przez radio.
Papież Pius XII 29 czerwca 1943 r. w encyklice "Mystici Corporis Christi" przedstawił naturę Kościoła jako Mistycznego Ciała Chrystusa i ogłosił apel o jedność chrześcijan. Od 1951 r. reformował tydzień liturgiczny, ujednolicił post eucharystyczny, wprowadził Msze św. wieczorne i częściowo dopuścił język narodowy do liturgii Eucharystii i do liturgii niektórych sakramentów. Był pierwszym papieżem, który uznał znaczenie objawień w Fatimie.
Pius XII encykliką z 1 listopada 1950 r. "Munificentissimus Deus" ogłosił dogmat o Wniebowzięciu Najświętszej Maryi Panny. Wprowadził święto Królowej Świata encykliką "Ad coeli reginam" z 11 października 1954 r.
Papież rozpoczął na szeroką skalę wykopaliska archeologiczne zmierzające do zidentyfikowania grobu Apostoła pod bazyliką św. Piotra. Otworzył nowoczesne centrum radiowe w S. Maria di Galeria i był pierwszym papieżem który stał się znany za pośrednictwem nie tylko radia, ale i telewizji.
Pius XII zmarł w Castel Gandolfo i został pochowany w Watykanie w bazylice św. Piotra.