Po śmierci Klemensa XIV konklawe ciągnęło się przez pięć miesięcy. Wybrany na papieża Giovanni Angelo Braschi otrzymał święcenia biskupie, intronizowany przyjął imię Pius VI.
Papież Pius VI w 1790 r. ustanowił Johna Carrolla pierwszym biskupem katolickim Baltimore w Stanach Zjednoczonych Ameryki. Za pontyfikatu Piusa VI nasiliło się zjawisko etatyzmu, czyli zwierzchności władz państwowych nad Kościołem. W cesarstwie rzymsko - niemieckim Józef II (1765 - 1790) wprowadził system całkowitej tolerancji religijnej, ograniczenie władzy papieskiej do sfery duchownej oraz całkowite podporządkowanie kościoła państwu - system ten nazwano józefinizmem.
Pontyfikat papieża Piusa VI przypadł na czas wielkich ruchów rewolucyjnych we Francji i związanych z nimi przemian na kontynencie europejskim. Uchwalona przez Zgromadzenie Narodowe w 1790 r. Konstytucja Cywilna Kleru w praktyce uniezależniała Kościół we Francji od zwierzchnictwa papieskiego. Pius VI z opóźnieniem zareagował na te wydarzenia zwracając się do katolików francuskich w brewe "Charitas".
Gdy w 1795r. Napoleon Bonaparte wkroczył do Italii, zajął Rzym i ogłosił Republikę Rzymską, papież zaprotestował. W odwecie wręczono Piusowi VI nakaz opuszczenia Rzymu, a ponieważ tego nie uczynił, wywieziono go do Siewy jako więźnia. Papieżowi zależało by konklawe po jego śmierci odbyło się na terenie Austrii co rozdrażniło rewolucyjną Francją.
Piusa VI przeniesiono do klasztoru kartuzów pod Florencją, został uwięziony i pozbawiony kontaktu z otoczeniem. W 1797r. wydał konstytucję, uzupełniającą rozporządzeniami, nakazującą dokonanie wyboru papieża większością dwóch trzecich głosów tam, gdzie zbierze się największa liczba kardynałów na jakąkolwiek terytorium władzy katolickiej. Papieża przeniesiono do Parmy, Turynu, Briancon i w końcu do zamku Hotel du Gouvernement w pobliżu Walencji, gdzie zmarł.
Pogrzeb Piusa VI odbył się tylko w asyście wojska bez księdza 30 stycznia 1800r. w Walencji na miejscowym cmentarzu. W 1802r. przewieziono ciało Piusa VI do Rzymu i pochowano w bazylice św. Piotra. Urna z sercem papieża Piusa VI powróciła do Walencji.