Po śmierci Piusa VII na konklawe trwającym dwadzieścia sześć dni na papieża został wybrany Annibale Sermattei della Genga, który po koronacji przyjął imię Leon XII.
Za pontyfikatu Leona XII przeprowadzono reformę sądownictwa celem lepszego zwalczania bandytyzmu. Przywrócono sądy biskupie do spraw kościelnych i świeckich. W 1827 r. wydano Kodeks reformistyczny zarządu Państwa Kościelnego, który wprowadził klerykalizację władzy.
Za pontyfikatu Leona XII powstały tajne stowarzyszenia wolnomularskie i karbonarskie, przeciwko którym Leon XII wystąpił 13 marca 1825 r. w encklice "Quo graviora mala". Papież rozpoczął reformę szkolnictwa. Restaurował Uniwersytet Gregoriański prowadzony przez jezuitów i drukarnię watykańską; uzupełnił zbiory Biblioteki Watykańskiej. Odbudował spaloną w 1823 r. bazylikę św. Pawła, patronował wykopaliskom prowadzonym na Forum Romanum, Forum Trajana i w termach.
Papież Leon XII budował szpitale i domy sierot, które odwiedzał często i bez zapowiedzi. Ogłosił rok 1825 rokiem jubileuszowym. Wprowadził nakaz obowiązku spowiedzi wielkanocnej pod karą więzienia. Leon XII zmarł w Rzymie i został pochowany w bazylice św. Piotra.